独家解读：质粒的生产能否追得上“中国速度”？
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2021年8月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--近几年，国内创新药市场发展迅猛。据不完全统计，细胞与基因治疗市场今年上半年融资金额已经达到数百亿元人民币，体现了资本市场对细胞与基因治疗领域的看好之外，同样也显示了中国在该领域的强大发展潜力。
继复星凯特的CAR-T细胞产品（阿基仑赛注射液）后，药明巨诺的产品（瑞基仑赛注射液）也即将获批。短短半年之内，中国将迎来两款CAR-T新药，中国细胞与基因治疗的商业化道路已经正式展开。
但是在细胞与基因治疗产品进入商业化进程中，也遇到了多重挑战，尤其是质粒的生产：质粒作为细胞与基因治疗产品生产过程中的关键过程产物，在面对持续升温的市场，需求量逐步增加。
如何更好的优化产能、控制时间成本以及经济成本，以满足治疗药物生产的数量和质量的需求，已经成为了大家讨论的热门话题。
相关法规需求
生物原材料在上游的使用生产中，质粒的培养环境要求严格，生物发酵罐的设计性能决定着产品的有效性和安全性，国家为了对这类产品进行更好的监督，出台了很多相关法律规范和政策。
随着2019年修订版《药品管理法》颁布实施，中国制药企业面临一波新法规和指南的洗礼，也随着新法规的发布而调整内部的管理体系。2020年4月26日国家药监局又发布了新版GCP和《生物制品》GMP附录修订版。
其中，在生物制品的第四条厂房与设备中，明确提出了生物制品在生产过程中所使用发酵罐应用性能的重要性。尤其是在第二十六条，提及：“管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便于清洁和灭菌。宜采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器（如发酵罐）的阀门应当能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应当经验证。”
目前，质粒生产通常使用传统不锈钢发酵罐。传统不锈钢发酵罐虽然有着自身的优势，但也存在很多无法避免的缺点：如在使用中通常比较繁琐，需要进行清洗验证的处理。操作过程不仅耗时耗能，而且整个体系不够灵活。在现今这个拼着速度，快速变化的时代，这些缺点往往就是致命的。
如何在保证质量的前提下，进一步体现中国速度？
近年来，除了传统不锈钢发酵罐，一次性发酵罐由于极高的工艺灵活性、交叉污染风险极低、批次产量高，受到越来越多人的关注。
那么相对于传统的不锈钢罐，一次性发酵罐到底有什么独特的优势呢？
我们可以通过一些内部资料，来一探究竟（以下分析基于Cytiva的一次性发酵罐XDR-50 MO）。
1、高密度培养，产能翻倍
从图1我们可以看到，一次性发酵罐的产量与不锈钢发酵罐相当，均支持高密度的微生物培养（培养20 H后，OD600 > 100）
通过不同场景的比对，我们也可以得到相同的结论：无论是单一产线还是多产线，一次性发酵罐的产能明显高于不锈钢发酵罐，如图3所示。
2、无需清洁验证，加速项目进程
传统不锈钢发酵系统需要具备CIP在线清洁系统和SIP在线灭菌系统，每次使用都需要经过原位清洁、原位灭菌以及清洁验证的过程，整个过程耗时又不经济。
而一次性发酵罐则省略了CIP在线清洁系统和SIP在线灭菌系统，无需原位清洁、原位灭菌以及清洁验证的过程，极大地缩短了生产时间，提高了效率。
3、提高工艺灵活性，更加先进的自动化方案
一次性系统的设计利于快速安装并启动、批次间的快速切换，极大的提高了生产的灵活性。先进的自动化系统最大程度上减少人工介入，保证了生产效率和产品质量的稳定性。
以XDR-50 MO发酵罐为例，XDR-50 MO配备有一个独立的、可移动的控制台，拥有直观的过程控制，提供实时数据采集，能够进行精确地工艺控制，并提供了实时的趋势图，更加直观可追踪。
且XDR-50 MO的模块化设计支持用一个控制器同时对两个发酵罐进行耗氧量、温度等发酵环境的检测和控制，并集成到合规的自动化系统中，尤其适合在GMP生产环境中使用。
虽然一次性发酵罐有着这么多的优势，但是从成本上考虑的话，到底哪个更划算呢？
图4比较了在单一产线和多产线两种模式下，一次性发酵罐和不锈钢发酵罐的成本分配：
不锈钢发酵罐的主要费用在于：设备采购、资格验证、日程维护和保养
一次性发酵罐的主要费用在于：耗材
总成本上看：一次性发酵罐要略高于不锈钢发酵罐，而在一次性发酵罐中，多产线要比单一产线更划算
总结
近年来，随着细胞和基因治疗关键技术的不断创新和发展，在治疗恶性肿瘤方面显现巨大潜力，在世界范围内的临床试验中被广泛研究，其中部分产品已经获批。与此同时，企业对生物发酵罐的产能、灵活性的需求也越来越高。
就在前不久，百时美施贵宝在电话会议中表示，BCMA CAR-T产品Abecma由于产能不足无法满足市场上患者的需求，严重影响了产品的销售。
国内细胞与基因治疗商业化之路才刚刚展开，在市场蓝海面前，生物发酵罐的产能需求将越来越大，而一次性发酵罐也逐渐显示出了它的独特优势，成为很多药企的首选。
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